关键词: 中枢胰岛素 受体 高血压
现已研究证明,在许多高血压病(EH)病人中存在胰岛素抵抗(IR)及代偿性的高胰岛素血 症(HI),以及HI致EH[1],但这都是指外周胰岛素的作用,而未论及中枢胰岛素。 中枢神经系统(CNS)在高血压发病中起重要作用,且中枢胰岛素含量高。关于中枢胰岛素与 高血压的关系已引起人们的关注,本文就目前研究状况作一综述。
1 中枢胰岛素的存在、分布
发现胰岛素(Ins)已有80多年,受血-脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的影响,人们 主要研究外周Ins,对其结构、性质及作用有较深刻的认识,却忽略了它的脑内的状况。随 着生物化学和分子生物学技术的不断发展和广泛应用,越来越多的实验证明脑内存在着Ins 及胰岛素受体(Insulin receptor,InsR),且其具有与外周不同的生物学功能,脑室注射Ins 可引起血压下降、心率减慢及中枢血管加压素(AVP)减少等。
1954年,Elgee等首先在人和大鼠脑内发现了131I标记的Ins。1978年Harrankova 等报道用放射免疫法在大鼠的不同脑区检测到Ins,含量各异,依次为:下丘脑>嗅球>小脑> 大脑皮层>其它。平均每克脑组织为3~19 ng,为血浆的(0.5~1.2 ng)的25倍;1979年又修 改为8~9 ng。1983年Baskin等,测到的含量为0.3 ng,仅为血浆的25%。1983年Yalow等, 测的为1~2 ng[2]。1994年王琼等测到的含量为0.92 ng,与血浆(0.96 ng/ml)大 致相同,二者均显著高于脑脊液中的Ins含量[3]。综上各家测到的脑Ins含量不一 。脊髓胰岛素含量未见报道。
2 中枢Ins的来源
关于中枢Ins的来源有两种观点:即自身合成途径和外周转运途径。Havrankova观察到 遗传性肥胖大鼠(高胰岛素血症)和链脲佐菌素(Streptozotocin)糖尿病鼠(低胰岛素血症), 其脑内Ins浓度不变,说明中枢Ins水平不受外周Ins水平的影响,加上脑组织Ins浓度远远大 于外周,且各脑区的胰岛素与InsR的含量不完全一致,因而认为中枢能自身合成Ins。直接 的证据来自神经细胞的胰岛素mRNA的发现,应用免疫组化和原位杂交的方法,证实人和胚胎 大鼠脑神经元胞体、成年大鼠下丘脑室旁核神经元细胞、垂体细胞和培养的兔脑神经细胞中 均存在着Ins mRNA。但并非所有的脑神经细胞都能产生Ins,而只有3%~5%的神经元亚群能 产 生Ins。用RT-PCR(Reverse transcription-polymerase chain reaction)技术,发现鼠脑 胰岛素Ⅱ基因的表达。Singh在鼠脑海马发现胰岛素Ⅱ基因的表达,而未在嗜络细胞瘤-12 细胞中发现[4]。
因存在BBB,人们曾认为Ins不能从外周进入中枢,但大量实验结果证明,Ins能通过BBB 。研究表明静脉注射Ins后脑脊液中Ins含量增加,将125I-Ins直接注入Wistar鼠 的侧脑室,不仅各脑区Ins含量各异,而且在血清中也有125I-Ins的放射性,说明In s能通过BBB,从外周进入中枢。
总之两种途径各有证据,但某单一途径难以全面概括脑内Ins的来源,可能是两种途径 并存。
3 中枢InsR的分布及结构特点
自从1974年Posner等报道了125I-Ins能与鼠、猴和鸽的脑膜专一结合,从而开 始了脑内InsR的研究。Karrankova证明InsR广泛存在于大鼠CNS的各个区域,其分布不均匀 ,且与Ins的分布不完全一致,嗅球InsR浓度最高,大脑皮质和海马次之,然后是下丘脑、 杏仁体、隔核等,而小脑、丘脑含量较少,垂体最少。Hill等用放射自显影响技术证实嗅球 和脉络丛及边缘系统富含InsR。Unger等用免疫沉淀法测定InsR较高的几个脑区依次为:嗅 球、下丘脑、中间隆起、僵核、丘脑底核、大脑皮层,而基底节和大部分丘脑几乎没有InsR 。总之,脑内InsR分布广泛,大多数实验报道嗅球、下丘脑、大脑皮层、海马、杏仁核、室 周器官、脑干和小脑密度较高,而下丘脑InsR主要密集于弓状核、视上核和背内侧核。原位 杂交证实脑内存在胰岛素受体mRNA,说明中枢能自身合成InsR。
脑InsR具有与外周靶组织InsR相类似的亚基组成,即α2β2。但其α、β亚基均比 肝细 胞和脂肪细胞的InsR的亚基稍小,因而脑内InsR的分子量要小一些。中枢和外周InsR的mRNA 构成并无差别,其差异来源于α和β亚基的糖基化位点的数目、寡糖的位置和糖链的长短不 同。脑内InsR实际上代表了InsR的一个结构和功能亚型,有人称之为脑型受体(Brain,subty pe)。
脊髓InsR与脑InsR的特性基本一致[5]。
4 中枢Ins作用
4.1 对脑糖代谢的影响
葡萄糖是脑细胞的主要能源,依靠附着于BBB的血管内皮细胞上的高浓度的葡萄糖载体(Glucose transporter,GluT)从血浆转运入脑。而这些内皮细胞上同时存在着在着大量的Ins R,可推测这些受体可能与转运葡萄糖有关。有研究表明:Ins与其受体结合确能促进葡萄糖 进入神经胶质细胞,也能刺激神经元的葡萄糖代谢和糖原的合成。从GluT(1-5)的分布来看 ,神经元中主要是GluT3,GluT4则分布于脂肪和肌肉组织细胞内,而GluT4对Ins的敏感性最 高,效应最强,据此推测脑内Ins对神经元的葡萄糖代谢影响可能较轻微。但最近研究发现GluT4也在下丘脑表达[6],可能是由于下丘脑位于BBB之外,因而对循环胰岛素敏感 ,能对胰岛素起反应,促进糖的摄取。外周给与Ins可诱导脑内GluT-3蛋白的合成[7 ]。
4.2 促进神经系统的生长发育
Schechter等发现新生家兔脑中Ins含量比成年家兔高3~4倍,而且在大鼠脑中Ins与Ins R的结合能力较成年大鼠高得多,随着神经系统的成熟,脑内Ins及其受体含量逐渐下降,认为Ins及其受体,对神经系统的生长分化起重要作用[8]。
Ins是一种促有丝分裂肽,Ins不仅能刺激培养的神经细胞和神经胶质细胞的酶活性及核 酸和蛋白质的合成,而且能促进小鼠胚胎的脑细胞培养物的神经元再生,还可以促进神经元 的突触的分化和成熟[8,9]。有人推测,中枢神经系统Ins的促生长效应可能来自 于它与IGF-1受体的相互作用,这也可能解释脑发育过程中只有Ins含量的逐渐下降,而没 有InsR的变化,正如Devaskar报道,兔脑发育过程中InsR的表达没有明显的改变。那么Ins 在成熟神经系统内的作用又如何呢?有人提出它可能与神经修复和营养有关,有待深入研究 。
4.3 对摄食和体重的影响
从中枢InsR的分布状况看,分布最多的是那些与饮食有关的脑区,如:嗅球,是嗅觉中 枢,直接影响食欲;下丘脑是食欲中枢所在地。据此可推断,Ins与摄食行为有内在联系。 大量证据表明,Ins确能抑制摄食和减轻体重。外周投用、脑室内注入或直接在下丘脑内灌 注Ins抗体则刺激摄食,增加体重[10]。
4.4 中枢Ins与血压的关系
脑室内注射Ins,可使血压下降,心率下降,降低交感神经活性。把Ins直接注入到麻醉 大鼠的下丘脑产生交感抑制现象[11]。通过外周、脑室内及下丘脑内给药,能显著 抑制下丘脑(主要是弓状核)的NPY的mRNA的表达,减少其含量,说明Ins能在下丘脑水平直接 抑制NPY活性[12],而胰岛素缺乏则刺激NPY生成。
Ins能增加突触体摄取谷氨酸、门冬氨酸、脯氨酸和γ-氨基丁酸。增加的量与胰岛素 的浓度有关。因此Ins在神经系统的作用之一是作为神经抑扬调节剂(Neuromodulator)。但 它通过什么机制来行使这一作用,目前仍不清楚。
在高盐饮食4周大鼠的下丘脑、脑垂体ILI(Insulin immunoreactive substance)降低, 脑室内给予胰岛素(4~40 mg/min),30 min后血浆血管加压素(AVP)水平升高,而无低血糖 症;下丘脑、脑垂体AVP下降。脑内ILI影响着AVP的分泌,来控制水、盐平衡。
Ins还能抑制下丘脑释放去肾上腺素和多巴胺,抑制海马锥体细胞和下丘脑神经元的放 电频率,对神经元电活动有明显的抑制作用。另外脑内给予Ins还可以刺激下丘脑释放ACTH 、β-END、AVP及垂体的LH等的释放,这可能是由于Ins的外周低血糖效应导致下丘脑-垂 体-肾上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴兴奋所致[13]。脑室内注 射Ins,Fos免疫活性不增加,不增加交感神经的兴奋性[14]。
4.5 其它作用
Ins能减轻脑梗塞的损害程度。类胰岛素生长因子Ⅰ对脑缺血和再灌注损伤有保护作用 [15]。
综上所述,中枢广泛存在着Ins,但各脑区含量各异。各学者测得的具体含量不一。中 枢Ins与胰腺Ins的理化性质相类似,但中枢胰岛素还具有特殊的生物学功能,在调节脑能量 代谢,促进神经系统生长发育、调节神经电活动和递质释放及影响摄食和体重方面起着重要 作用。特别是与高血压的关系有待进一步研究。
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