关键词： 胰岛素样生长因子 胎儿生长迟缓 胎儿器官成熟

　　0　引言
　　胎儿宫内发育迟缓(IUGR)是指出生体质量小于其孕龄平均体质量的第10百分位者，或者小于其平均体质量的两个标准差者.发病率约为3%～4%.IUGR是围产儿死亡的重要原因之一，新生儿期及远期发病率明显增高.在儿童期比正常儿体格和智力发育均落后.还有研究提示IUGR和成年期发生糖尿病及心血管病有因果联系［1］.鉴于以上原因，IUGR的病因探讨越来越受到人们的重视，尤其是对IUGR内分泌方面的研究也越来越深入.本文着重综述近年来胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGFs)与IUGR关系的研究进展情况.
　　1　IGFs
　　1957年Salmon发现生长激素(growth hormone,GH)是通过硫酸盐因子介导而间接发挥其硫酸盐活性的.该硫酸盐因子就是后来的IGFs,并从那时起开始了对IGFs的研究.随着对这种生长激素依赖因子的多种代谢作用和不被抗胰岛素抗体阻断的活性的认识，统称为促生长因子(somatomedins).在研究其化学结构的同时，提纯了两种相同的物质，促生长因子A和促生长因子C.由于它们与胰岛素的结构相似被称为胰岛素样生长因子,包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ.IGF-Ⅰ与以前的促生长因子A和C是完全相同的［2］.
　　IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ分别由70个氨基酸和167个氨基酸组成，分子质量7647ku.人类孕中期胎儿组织如肾脏、肺、肠、肝脏、肾上腺皮质、骨骼、心脏、平滑肌、造血组织和皮肤中均可检测出IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ及其mRNA的表达.大多数IGFmRNA表达发生在器官内及其周围的纤维间质组织，提示IGFs以自分泌和旁分泌的方式作用于靶细胞.其主要作用是致有丝分裂和合成代谢肽.通过分子学水平研究，目前已经清楚胰岛素、IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ能够以不同的亲和力与一些受体结合发挥其作用.复杂的细胞内活动导致了IGFs生理活性的多样性.配体与受体的结合仅仅是这种复杂细胞活动的第一步［3］.但是决定IGFs是导致细胞增殖、分化或在细胞内产生特殊作用的因子还不清楚.认识胰岛素结合蛋白（IGF binding proteins,IGFBPs）是研究IGFs的基础.IGFBPs目前研究的共有6种.它们都是由约260个氨基酸组成.IGFBPs的分布很广，在人的血清、淋巴细胞、脑脊液、羊水、乳汁中都存在.在自由形式下，血清中IGFs与特异的结合蛋白形成复合物.只有少于1%的IGFs呈有活性的游离状态.95%以上的IGFs与IGF-Ⅲ结合，其余大多数与IGFBP-1,2,4结合.IGFBPs与IGFs有很高的亲和力，它们可以转运血浆中的IGFs控制IGFs从管腔中的排出，调节IGFs的代谢率，给IGFs提供特异组织定位的工具，并且调节IGFs与受体间的相互作用［2］.
　　2　IGFs与胎儿生长的关系
　　胰岛素与IGF-Ⅰ在早期胚胎发育过程中可能起重要的作用.妊娠期间，母血循环中的IGF-Ⅰ浓度逐渐增加，产后含量迅速降低.胎儿体内IGF-Ⅰ大约于孕15wk左右可检测到.Thiet等［4］用免疫组化技术证实妊娠19wk～22wk胎儿子宫内膜中存在胰岛素、IGF-Ⅰ及其受体，且其分布相同.提示胰岛素及IGF-Ⅰ以自分泌、旁分泌方式在胎儿苗勒氏管发育中起重要作用.脐动脉血和脐静脉血中IGF-Ⅰ及IGFBP-1的浓度相似，二者无明显差别，且与新生儿体质量呈负相关，提示IGF-Ⅰ在母体和新生儿的分泌是各自独立的，IGF-Ⅰ不能通过胎盘.Baker等［5］研究证实IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ系统在胚胎发育和胎儿生长中起中心作用.这些研究还揭示IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ都是通过IGF-Ⅰ受体来调节胎儿生长的.目前还没有发现IGF-Ⅱ能通过另外的受体产生其它的作用.在对羊的IGFs系统研究［6］中发现，与人类促生长轴不同，羊的内分泌轴是葡萄糖－胰岛素－IGF-Ⅰ轴.胎羊的垂体切除术可使新生羊的IGF-Ⅰ水平较正常出生羊的低.有实验证据显示：即能调节胎儿胰岛素释放又能调节胎儿IGF-Ⅰ释放的胎盘葡萄糖转运是胎儿生长调节的一个主要通道.羊胎胰腺切除术可致羊血清IGF-Ⅰ水平显著降低.这些均可通过给胎儿输注葡萄糖或胰岛素得到恢复［7］.胰岛素和IGF-Ⅰ还是子宫生长和发育所必须的.Shifren等［8］研究发现孕10wk～22wk人类胎儿子宫内有编码IGF-Ⅱ和胰岛素受体，IGF-Ⅰ受体及IGF-Ⅱ受体的mRNA.
　　胎盘也是IGF-Ⅰ和IGFBPs的来源地.有资料显示胎儿IGF-Ⅰ水平高的时候，胎盘是胎儿IGF-Ⅰ的清除点.当IGF-Ⅰ水平低时，胎盘则又是IGF-Ⅰ的来源.因此胎儿IGF-Ⅰ可以影响胎盘，但在作用方式上有质的不同.注射IGF-Ⅰ至母体循环可导致胎盘营养物质摄入增加［9］.因此胎儿要得到最佳的生长也许要依靠母、胎IGF-Ⅰ水平的共同提高.Kimble等［6］将羊胎食管远侧端结扎后形成人工食道闭锁，并将IGF-Ⅰ注入羊胎胃肠系统.发现在内脏成熟和胎儿生长方面效果显著.实验还发现IGF-Ⅰ可以使成年鼠淋巴细胞的数量增加，推测IGF-Ⅰ可能参与淋巴组织的发育，从而有利于提高免疫系统的功能［10］.IGF-Ⅰ还是骨形成的重要的局部调节因子［11］.
　　3　IGFs与IUGR
　　胎儿宫内发育迟缓是临床工作中较常见的胎儿生长发育障碍性疾病.其病因很多，归纳为以下4点［12］：①非病理性IUGR根据定义，有一部分新生儿大小低于正常范围的下限，被划分为小于胎龄儿(SGA),而实际上并没有病理情况存在.②遗传或染色体异常某些染色体异常可导致出生体质量下降.例如，一例严重的IUGR证实与编码IGF-1基因的缺失和突变有关.③毒素由于致畸药或感染因子所导致的胚胎病常导致出生体质量下降.④营养受限胎儿与新生儿组织器官不同，没有任何有效的机制来增加营养的摄入，它要依靠胎盘转运氧分和营养，而胎盘的供给可以受到母体摄入水平(营养不良)，母体疾病（心血管疾病）的影响，进一步讲是受到子宫胎盘血供和胎盘功能的影响.胎盘转运可受疾病（血管炎等）、胎盘早剥或发育不良的影响.子宫胎盘血供不良可在母亲患妊高征的情况下发生.通常所谓的病理性IUGR均在营养转运至胎儿的过程中受到干扰.
　　IUGR的病因多而复杂，但是有研究证实IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ系统在其发病中有重要作用.Verhaeghe等［13］在大样本(500例)脐血研究中，与AGA婴儿相比，IGF-Ⅰ浓度在SGA婴儿中降低约40%,在LGA婴儿中则升高28%.在限制胎羊生长的研究中显示整个孕期IGF-Ⅰ和胎儿体质量、胎肝重量、PO2及葡萄糖水平呈正相关［14］.它们的胎盘限制模型所致IUGR与IGF-Ⅰ浓度明显降低有关.提示胎儿生长受限与胎盘功能下降有关.有研究报道出生体质量和IGFBP-1的水平存在负相关关系［14～16］.限制胎鼠生长的研究［17］也显示高水平的IGFBP-1.也有IGFBP-1与胎儿大小无关的报道［18］，但同时肯定了IGF-Ⅰ水平在SGA胎儿中明显低于AGA.然而，Holmes等［19］不支持胎儿IGF-Ⅰ缺乏是IUGR的原因，指出升高的结合蛋白可以使相应的游离IGF缺乏，而结合蛋白是受代谢环境的变化而改变的.Rutanen等［20］则认为蜕膜上的IGFBP-1可以抑制IGF-Ⅰ与IGF受体结合，从而抑制IGF的作用.在IUGR母体中，降低的IGF-Ⅰ和伴随升高的IGFBP-1可能在调节胎盘的转运中起重要作用.
　　4　IGFs对IUGR的诊断和治疗作用
　　孕晚期IUGR血浆中IGFBP-1水平与新生儿体质量呈负相关，但这时IUGR的临床表现也较明显，故对IGFBP-1检测只具有学术上的意义.Unterman等［17］对15～16wk孕妇羊水的IGFBP-1水平进行了测定，发现IGFBP-1对SGA诊断的敏感度为40%,特异度为84%.尽管单独检测IGFBP-1不足以作为诊断IUGR的方法，但如果联合其它的结合蛋白检测可能会有更好的结果.目前IGFs应用于IUGR的治疗还处于初步探索阶段，主要集中于动物器官促成熟的研究.临床上还未见报道.从实验学角度讲，母亲应用IGF-Ⅰ能够增强胎盘的功能，促进胎儿的生长，这给IUGR的宫内治疗提供了依据.

参考文献
　　1 Gluckman PD.The endocrine regulation of fetal growth in late gestation:The role of insulin-like growth factors. J Clin Endocrinol Metab, 1995;80(4):1047-1049
　　2 Ranke MB,Elmlinger M.Functional role of insulin-like growth factor binding proteins. Horm Res, 1997;48(Suppl 4):9-15
　　3 LeRoith D,Werner H,Beitner-Johnson D.Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor Ⅰreceptor. Endocr Rev ,1995;16(1):143-163
　　4 Thiet MP,Osathanondh R,Yeh J.Localization and timing of appearance of insulin,insulin-like growth factor-Ⅰ,and their receptors in the human fetal müllerian tract.　Am J Obstet Gynecol,1994;170(1):152-156
　　5 Baker J,Liu JP,Robertson EJ et al. Role of insulin-like growth factor in embryonic and postnatal growth.　Cell,1993;75(1):73-82
　　6 Kimble R,Harding J,Kolbe A.Intraluminal IGF-Ⅰ ameliorates the histological changes of gut atresia in fetal sheep.　International Congress of paediatric Surgery and Paediatric Radiology,Melbourne,1995(abstract)
　　7 Oliver MH,Harding JE,Breier BH et al.Fetal insulin-like growth factor(IGF)-Ⅰ and IGF-Ⅱ are regulated differently by glucose or insulin-like in the sheep fetus. Reprod Fertil Dev，1993;59(2):167-172
　　8 Shifren JL,Osathanondh R,Yeh J. Human fetal ovaries and uteri:developmental expression of genes enconding the insulin,insulin-like growth factor-Ⅰ,and insulin-like growth factor Ⅱ receptors. Fertil Steril ,1993;59(4):1036-1040
　　9 Harding JE,Liu L,Evans PC et al.IGF-Ⅰ alters feto-placental protein and carbohydrate metabolism in fetal sheep. Endocrinology,1994;134:1509-1515
　　10 Clark R,Strasser J,McCabe S,et al. Insulin-like growth factor-Ⅰ stimulation of lymphopoiesis. J Clin Invest,1993;92(2):504-508
　　11 Franchimont N,Durant D,Canalis E.Interleukin-6 and its soluble receptor regulate the expression of insulin-like growth factor binding protein-5 in osteoblast cultures. Endocrinology,1997; 138(8):3380-3386
　　12 Gluckman PD,Harding JE.The physiology and pathophysiology of intrauterine growth retardation. Horm Res,1997;48(Suppl 1):11-16
　　13 Verhaeghe J,Van Bree R,Van Herck E et al. C-peptide,insulin-like growth factors ⅠandⅡ,insulin-like growth factor binding protein-Ⅰ in umbilical cord serum :correlations with birthweight. Am J Obstet Gynecol,1993;169(1):89-97
　　14 Owens JA,Kind KL,Carbone F et al. Circulating insulin-like growth factors-Ⅰand -Ⅱ and substrates in fetal sheep following restriction of placental growth. J Endocrinol, 1994,140(1):5-13
　　15 Crystal RA,Guidice LC.Insulin-like growth factor binding protein profiles in human fetal sera:ontogeny during gestation and differences in newborns with iUGR and LGA newborns. In:Spencer EM,ed. Modern concepts of insulin-like growth factors. New York:Elsevier,1991:395-408
　　16 Wang HS,Chard T.The role of insulin-like growth factor-Ⅰand insulin-like growth factor-binding protein-Ⅰ in the control of human fetal growth. J endocrinol,1992;132(1):11-19
　　17 Unterman TG,Simmons RA, Glick RP et al. Circulation leves of insulin,insulin-like growth factor-Ⅰ(IGF-Ⅰ),IGF-Ⅱ,and IGF -binding proteins in the small for gestational age fetal rat. Endocrinology,1993;132(1):327-330
　　18 Spencer JAD,Chang TC,Jones J et al. Third trimester fetal growth and umbilical venous blood concentrations of IGF-Ⅰ,IGFBP-Ⅰ,and growth hormone at term. Arch Dis Child Fetal Neonatol Ed,1995;73:F87-F90
　　19 Holmes R,Montemagno R,Jones J et al.Fetal and maternal plasma insulin-like growth factors and binding proteins in pregnancies with appropriate or retarded fetal growth.　Early Hum Dev,1997;49(1):7-17
　　20 Rutanen EM,Pekonen FM, Kinen T et al. Soluble 34k binding protein inhibits the binding of insulin-like growth factor Ⅰ to its cell receptors in human secretory phase endometrium:evidence for autocrine/paracrine regulation of growth factor action.　J Clin Endocrinol Metab,1988;66(1):173-180