【摘要】 目的 探讨以HR为主不同疗程化疗方案对菌阳尘肺结核的近远期疗效。方法 将79例菌阳病例分为9月组(M9:2SHRZ/7HRE)、12月组(M12:2SHRZ/10HRE)、18月组(M18:2SHRZ/10HRE/6HR),分别采用不同方案治疗。疗效考核以痰菌为主要依据。满疗程随访5~8年。结果 M9、M12、M18组满疗程痰菌阴转率分别为83%、96%、95%,随访期间痰菌复阳率分别为41%、4%、5%,其中随访1~4年痰菌复阳率分别为6%、8%、2%、2%,第5~8年无复阳病例。结论 12月方案(2SHRZ/10HRE)对复治菌阳尘肺结核有效;随访时间以4~5年为宜。
【关键词】 结核 尘肺 药物疗法,联合 治疗结果 随访研究
Efficacy of regimens containing INH,RFP with varied chemotherapy courses on retreated culture positive pneumoconio-tuberculosis Jiang Wenzhong, Chen Huaihua, Gao Jinsong. Huaibei Mineral Occupational Hospital for Treatment and Prevention, Huaibei, Anhui 235000
【Abstract】 Objective To evaluate the short and long-term effects of regimens containing INH、RFP with varied chemotherapy courses on culture-positive pneumoconio-tuberculosis. Method 79 patients with culture-positive pneumoconio-tuberculosis were divided into three groups according to chemotherapy duration: 9-months group(M9:2SHRZ/7HRE) 28 cases,12-month group(2SHRZ/10HRE) 25 cases, 18-month group(M18:2SHRZ/10HRE/6HR)26cases.Evaluating the efficacy of regimens depended predominantly on sputum bacteriological conversion, and the patients who completed the regimens were followed up for 5~8 years. Result Sputum negative conversion rates of three groups at the end of chemotherapy were 83%, 96%, 95%,and their recurrent rates in follow-up period 41%, 4% and 5% respectively.Of all patients who completed the regimens bacteriological relapse rates from the first to fourth year are 6%, 8%, 2%, 2% in the follow-up period.There was no bacteriological relapse from fifth to eighth year. Conclusion It is effective for SHRZ/HRE combination with 12-months course to retreated tubercle bacillus positive pneumoconio-tuberculosis, and it is appropriate for such patients to be followed up for 4~5 years.
【Key words】 Tuberculosis Pneumoconiosis Drug therapy, combination Treatment outcome Follow-up studies
尘肺和肺结核病常常混合存在,其病理特点是具有双重免疫损害[1],治疗效果差[2,3],病情进展快。自利福平(R)在临床使用以来,复治尘肺结核化疗有很大进展,但仍存在两个问题:一是化疗的疗程究竟多长时间合适,其次是化疗结束后应该随访多长时间。为探讨以上两方面的问题,对我院79例复治菌阳尘肺结核予以含异烟肼(H)、R方案行9~18个月化疗,并对完成化疗者行5~8年随访,分析不同疗程对复治病例近远期疗效的影响。
对象与方法
1.研究对象:为1987年1月~1989年1月因复治菌阳尘肺结核住院患者,男性,79例,年龄60±7岁。有吸烟史43例,平均吸烟560±92支年;接尘工龄12.5±3.5年。尘肺改变:Ⅰ期35例,Ⅱ期44例。
2.诊断标准:(1)尘肺及尘肺结核诊断依据1986年GB-5906-86标准[4],参考标准片,由我局尘肺诊断组集体会诊。(2)结核复治标准按1982年全国结核病防治学术会议标准[5]执行。
3.方法:(1)病例分组:79例菌阳病例分为三组:9月组(M9组):予2SHRZ/7HRE(S:链霉素,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇)方案治疗,共28例;12月组(M12组):予2SHRZ/10HRE方案,25例;18月组(M18组):予2SHRZ/10HRE/6HR方案,26例。(2)剂量及用法:H:0.3 g/d,S:0.75 g/d,E:0.75 g/d,R:0.45 g/d(体重<60 kg)或0.6 g/d(体重≥60 kg),Z:1.5 g/d。除S肌肉注射、Z分3次口服外,其它抗结核药物均晨空腹顿服。(3)疗效考核及随访:按1982年《肺结核疗效考核标准》[5]执行,以痰菌为依据,参考X线胸片改变。随访:疗程结束,所有患者每半年查连续3日晨痰菌(涂片及培养),每年底摄后前位及病侧侧位胸片,疑有空洞则予以摄分层片。随访5~8年。⑷统计学处理:计数资料检验用χ2检验。 一、基础情况
79例菌阳病例中,67例完成了化疗,占85%;12例未完成化疗,占15%:其中2例治疗过程中咯血死亡(M9组及M18组各1例)。药敏试验示9例同时耐HR及其它药物,占11%,其中M9组3例,M12组2例,M18组4例,均更改化疗方案。1例因呼吸衰竭而死亡。
二、不同疗程痰菌变化情况
疗程结束,3组总痰菌阴转61例,占91%。3组间痰菌阴转率差异无显著性(P=0.2195,详见表1)。仍有6例菌阳:M9组4例,M12组1例,M18组1例。培阳2例,其中1例(M9组)耐RZ,1例(M18组)耐HZE,遂更改方案;涂阳培阴4例,其中M9组3例,M12组1例。均继续用原化疗方案治疗,直至痰菌阴转。
67例满疗程尘肺结核病例中,剔除2例第二次更改化疗方案者,65例痰菌阴转病例细菌学随访结果见表2。可见:随访1~8年,共11例复阳。其中M9组9例(9/11),M12组1例,M18组1例。均为1~4年内痰菌复阳,复阳率分别为41%、4%、5%。第5~8年无复阳病例。
三、化疗前细菌耐药与化疗后痰菌阴转情况
对79株培阳标本检测H、R、S、Z、E、Th1321(丙硫异烟胺)的敏感性发现,共有9株同时耐H及R和其它药物,予以剔除。对70例药敏结果与痰菌阴转月份进行分析
四、化疗药物副作用
79例中,共14例(18%)出现副作用。其中胃肠道反应5例:由R引起者3例,H引起者2例,均表现为恶心呕吐。皮疹4例:由E引起者2例,为斑丘疹,发生于
治疗1月;由R引起者1例,为固定性红斑;由H引起者1例,为麻疹样皮疹。黄疸者3例:R引起者2例,其中1例死亡;H引起者1例,给予保肝治疗。周围神经炎2例,均为H引起,给予维生素B6处理后好转。14例中,副作用发生于2周以内者占7例(50%),2周~1月者6例(43%),1~2个月以内者1例(7%)。除1例由R引起黄疸停用抗结核药物、后因咯血死亡外,其余13例均反应轻微,对症治疗,未更改剂量及方案。
讨论
60、70年代,尘肺结核化疗主要以HSP(P:对氨柳酸)组合,化疗疗程1.5~3年。1年内约有79%~84%患者症状得到控制,复阳率约10%~48%[3,6]。1979年 Morgan[2]提出尘肺结核应提倡持续不定期化疗。80年代始,利福平在临床使用,尘肺结核得到良好控制。以HR为基础的各种化疗组合对初治病例的疗效已有较多的
研究,认为化疗疗程不应短于8个月[7]。而复治菌阳尘肺结核疗程研究少见报道。为此,我们进行了本研究。
本组病例经SHRZ/HRE方案9个月、12个月、18个月化疗(开始均给予2个月强化期),疗程结束时痰菌阴转率分别为83%、96%、95%。满疗程三组痰菌阴转率差异无显著性,但M9、M12、M18三组复阳率分别达41%、4%、5%。提示复治尘肺结核9个月疗程是不足的,尽管该方案用于初治菌阳尘肺结核是成功的[8]。进一步比较12月及18月痰菌阴转率及随访复阳情况,示两组差异无显著性:痰菌阴转率95%以上,随访复阳率5%以下,疗效满意,说明12月治疗方案是成功的,延长疗程至18个月并不能增加疗效,反而增加患者
经济负担及患者不耐受性。
本组研究示给予有效化疗,痰菌阴转具时间依赖性,表现为前3个月痰菌阴转率(64%)较普通肺结核(>95%)以及初治尘肺结核(>90%)为低。随着化疗时间延长,在第3~9月,陆续又有17例(25%)痰菌转阴。美国胸科协会[9]提出治疗5~6月痰菌仍未阴转属治疗失败。而本组病例第6~12月仍有4例患者痰菌进一步阴转,显然,这4例不能认为属治疗失败。造成这一差异有以下几方面原因:(1)尘肺结核病变纤维化较重,病灶局部毛细血管稀疏,血供差,使局部血药浓度难以达到最小杀菌浓度(MBC),结核分支杆菌长期在低血药浓度刺激下向B、C菌群转化增多。只有延长疗程,才能杀死这部分细菌。(2)尘肺结核患者免疫功能损害严重,进入巨噬细胞内的结核分支杆菌和SiO2互为佐剂,细胞溶酶体破坏增加,细胞大量崩解、死亡[10],释放大量致纤维化等细胞因子,使间质纤维增生,肺组织结构重建,加之肺巨噬细胞本身结构破坏,失去杀菌能力,在局部形成一个适于结核分支杆菌生长的酸性微环境。临床上常见这类患者痰培养中度敏感或偶尔耐药,若维持原方案治疗,继续追踪痰药敏结果,细菌多再度敏感。考虑到尘肺结核痰菌改变特点,在判断化疗失败的标准时应以连续2个月痰标本出现耐2种及以上药物,且耐药谱前后一致为标准。而不应单纯以时间(5~6个月)为标准。
评价化疗方案有效与否,除了考核满疗程痰菌阴转率外,远期疗效的考核(应以痰菌复阳为主)不应忽视。从本组病例随访1~4年(复阳率分别为6%、8%、2%、2%)来看,复阳多集中于满疗程后1~2年,与其他报道一致[7]。用普通肺结核6个月随访期[9]显然不够。本组中随访第5~8年,未发现复阳病例。由于尘肺结核肺组织损害严重,随访时间应相应延长,然随访过程需耗费大量人力物力,故并非越长越好。根据本实验研究及参照其它研究结果,我们认为随访以4~5年为宜。
参考文献 1 Snider DE.
The relationship between tuberculosis and silicosis. Am Rev Respir Dis, 1978, 118: 455-460.
2 Morgan EJ. Silicosis and tuberculosis.Chest,1979,75:202-203.
3 Medical Research Council/Miners′ Chest-Diseases Treatment Centre. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis with pneumoconiosis. Second report to the Medical Research Council from the joint investigators. Tubercle, 1967, 48: 1-10.
4 GB5906-86. 尘肺X线诊断标准及处理原则.
5中华医学会结核病
科学会.肺结核化学疗法. 中华结核和呼吸系疾病杂志, 1982, 5: 381-384.
6 Medical Research Council/Miners’ Chest Diseases Treatment Centre. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis with pneumoconiosis. First report to the Medical Research Council from the joint investigators. Tubercle, 1963, 44: 47-70.
7 Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras British Medical Research Council. A controlled clinical comparison of 6 and 8 months of antituberculosis chemotherapy in the treatment of patients with silicotuberculosis in Hong Kong. Am Rev Respir Dis, 1991, 143: 262-267.
8 Lin TP, Suo J, Lee CN,et al.Short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis in pneumoconiotic patients. Am Rev Respir Dis, 1987, 136: 808-810.
9 American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am J Respir Crit Care Med, 1994, 149: 1359-1374.
10 李万德. 卡介苗活化的巨噬细胞对二氧化矽的反应Ⅰ. 细胞内酸性磷酸酶定量变化的研讨. 中华结核和呼吸系疾病杂志, 1981, 4: 257-261.