炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）和克隆氏病（Crohn’s disease,CD)，是胃肾肠道中除恶变外最严重的疾病之一，其病因和确切的发病机理目前仍不清楚。一般认为是在遗传物质基础上，由于抗原刺激和体内免疫系统的激活，各种环境因素相互作用而引起一种以肠道炎症为主要表现的慢性疾患[1，2]。目前免疫因素在IBD发病中的作用已经得到肯定且研究日益深入。本文就迄今为止国内外对IBD的病因的发病机理在免疫学上的研究进展作一综述。

　　1 回顾

　　多年来，有许多学者提出了IBD的各种致病假说。1984年，Chiodini等[3]首次在CD患者的病变组织中分离出副结核分枝杆菌，随后Sanderson等[4]应用PCR扩增技术证实并提出了副结核分枝杆菌与CD之间的病因学关系。还有研究认为[5]，机体免疫系统的异常是诱发IBD的重要原因。1992年，Pavli等[6]提出传入肢理论，认为微生物及饮食等大分子抗原和机体肠粘膜通透性增高是CD发生的因素之一。1996年国际IBD会议上，普遍认为IBD有基因易感性和遗传特质性，并将饮食、吸烟、产期事件、阑尾切除术、口服避孕药等列为诱发IBD的危险因素。

　　2 IBD与MHC

　　IBD与免疫系统的激活及免疫细胞产物之间的关系非常密切。无论细胞免疫还是体液免疫，人类白细胞抗原（HLA）的限制在免疫反应中起了关键作用。正常的结肠上皮不表达HLA-Ⅱ类抗原，但在IBD活动期却具有表达能力，使得上皮细胞成为抗原提呈细胞而导致进一步的免疫激活。Toyoda等[7]用分子学基因分类及结合使用PCR等位基因特异性寡核苷肽杂交技术系统研究了HLA-Ⅱ类基因与IBD的关系。结果表明，CD患者的HLA-DR1出现率增加（P＜0.05)，UC患者的HLA-DR2出现率增加（P＜0.01)，而HLA-DR4与HLA-DRw6出现率均减少（P＜0.05）。Masuda等[8]研究则发现，DR4出现在左半结肠的频率比全结肠炎高，DRw11-DR2结合型在全结肠炎患者中有非常高的检出率，而在患者行结肠切除术后，DRw11出现率减少。

　　3 IBD与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）

　　ANCA是一组针对中性粒细胞和单核细胞颗粒蛋白的特异性抗体。近几年ANCA与IBD的关系是研究热点之一，进展很快，已证实大部分UC患者血清中存在ANCA。ANCA采用免疫荧光检测可分为胞浆型（cANCA）和核旁型（pANCA），后者与IBD相关。对pANCA研究发现普遍人群中阳性率为2.9%，CD患者阳性率为10%~20%，而UC患者的阳性率达50%~85%。反映了病变过程中机体存在免疫功能紊乱。由于ANCA在UC患者中呈家族聚集现象，有希望成为UC较特异的血清标记物[9]。

　　4 IBD与血小板异常[10，11]

　　近年来研究发现IBD患者存在着血小板形态和功能的异常，表现为血小板体积缩小，活化增加，促炎和促血栓作用增强，在IBD粘膜损伤中起重要作用。血小板活化可释放出多种炎性介质，如血小板活化因子（PAF），12-羟二十烷四烯醇酸（12-HETE）、转化生长因子β（TGFβ）、氧自由基等，促使其他炎症细胞聚集、趋化、或者通过调节其他炎性细胞活性，参与IBD肠粘膜的炎症反应。如可激活中性粒细胞释放大量PAF，后者进入肠系膜血循环，可延长或促进血小板活化。致敏的血小板接触适当抗原可使其表面的IgE受体活化产生自由基，氧自由基不仅能造成细胞毒性损伤，还可作为促进血小板活化的介质，从而形成恶性循环，导致肠粘膜的病理损伤。关于血小板异常的发生机制，有待于进一步的研究阐明。

　　5 IBD与NO[12，13]

　　大量资料证实，NO参与了UC发生过程中的炎症和组织损伤。对UC活动期患者的结肠粘膜作还原型辅酶Ⅱ（NADPH）检测发现：粘膜隐窝中还原型辅酶Ⅱ依赖性黄递酶（NADPH-diaphourase,Nd）染色增多，表明在UC中有一氧化氮合酶（NOS）诱导存在。NOS分为原生酶（cNOS ）和诱生酶（iNOS）两种，在UC结肠粘膜层主要以iNOS为主。NO在UC炎症过程中充当了双重角色，即NO既有保护作用，又有杀伤毒性和促炎作用。在炎症初期，可抑制激活的巨噬细胞和T细胞的功能，并能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同时抑制髓过氧化物酶的活性，保护上皮屏障及促进上皮修复。随着炎症的发展，大剂量NO由iNOS催化产生，从而一方面可通过伴随产生的自由基损伤组织，另一方面启动机体免疫防御系统，如巨噬细胞、中性粒细胞，抑制靶细胞内DNA复制，或者介导细胞内传递，降低靶细胞内cAMP/cGMP 比例，激活NK、LAK细胞，直接增强其细胞毒性。若作用过强，即可造成正常组织的损伤。

　　6 IBD与细胞因子(cytokkines,CK)[14-16]

　　CK是免疫效应细胞间的信息传递中介，主要由活化的T细胞产生，与IBD发病有关的CK包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11、IFN-γ和TNF-α等。CK既可以使大量的T细胞，尤其是CD4 T细胞迅速分裂、增殖，形成致敏淋巴细胞，又可以活化粒细胞、增强NK细胞和LAK细胞的杀伤力，并诱导粘附分子表达及肥大细胞脱颗粒，以增进炎症反应。根据已有的研究资料，认为IL-1、IL-2在IBD发生中起的作用非常重要。T细胞活化产生的IL-2可通过激活T细胞、B细胞和巨噬细胞产生多种CK，从而参与IBD的炎症过程。TNF-α也是CD粘膜损伤的重要介质。用抗TNF抗体和重组人IL-10、IL-11治疗CD病人，已发现可以使肠道炎症很快消退。IBD炎症粘膜的内皮细胞成为抗原提呈细胞向CD4 T细胞提呈MHC-Ⅱ类抗原后，也有诱导CK异常表达。

　　7 IBD与其他

　　TCR在T细胞发生效应过程中起了重要的作用。Waters等[17]发现TCR-a缺陷小鼠在8~9月龄时可自发IBD，而在1周龄时感染Cryptosporidium parvum后，4周龄时即可诱发IBD，两者病变相似，即在肠粘膜固有层内均有单核细胞的浸润和增殖。加速IBD发生的机制目前尚不明确，但由此可看出TCR在维持正常非炎症的肠道免疫调节中可能起着潜在作用。

　　Vainer等[18]研究认为，选择素（E-、P-和L-）及它们的配体、ICAM-1、VCAM-1、VLA-4和整合素β等细胞粘附分子（CAM）在UC和CD患者肠病变中有重要作用。用于治疗IBD的经典药物一糖皮质激素和5-氨基水杨酸的作用机制即部分与CAM的合成与功能有关。另外，在IBD患者局部粘膜和血清中均还检测到较高的LTB4、LTC4、LTD3、LTE4、组胺、前列腺素及未分化胸腺细胞等，认为均可能与IBD发病有关。

　　8 小结与展望

　　一般来说，免疫系统的慢性激活都有其始动因素存在：隐性感染；粘膜通透性增高；内皮细胞向T细胞递呈抗原增多；在免疫调节上出现有利于发生慢性免疫反应的一些微小变化。IBD尽管与免疫因素关系非常密切，但也不似经典的自身免疫性疾病。Fiocchi等[19]曾对131例IBD病人及其健康家属作了抗肠上皮抗体测定。结果表明，该抗体引起的特异性细胞溶解率在IBD组要远远高于普通胃肠道疾病对照组和自身免疫性疾病组。

　　Yang[20]把IBD的可能发病机理描述成两个阶段：第一阶段，某种始动损害因子在其他因素促进下，作用于肠粘膜并导致组织损伤。这些损害因子可来源于肠腔内的刺激物，如食物抗原或特续存在感染的微生物。同时，粘膜屏障本身存在缺陷，使其得以穿过粘膜。粘膜免疫系统的调节也有异常，或者因为机体对腔内刺激物的粘膜反应起下调作用的反馈机制有缺陷，于是对刺激发生过度反应；疾病发生的第二阶段包括炎症反应的展开与扩大。几种类型的细胞，包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞，聚集在最初损害的部位。这些免疫和炎症细胞继发产生一系列的介质，如CK、廿烷类（Eicosanoids)、自由基及补体通路的成分，最终导致IBD的发生。

　　总之，IBD病因和发病机制复杂，涉及到免疫学、遗传学、分泌学以及环境因素等多方面的问题。研究IBD的致病机理是为了能找到特异的药物，阻断疾病的发展，或者从根本上预防IBD的发生。相信随着对IBD研究的深入，必将全面的认识医学上这一顽 症，并发现更多更有效的药物以使患者获得痊愈。

　　参考文献

　　1 Merger M et al.Semin Immunol,1998;10(1):69-78

　　2 Papadakis KA et al.Gastroentreol Clin North Am,1999;28(2):283-296

　　3 Chiodini RJ et al.Dig Dis Sci ,1984;29(12):1073-1079

　　4 Sanderson JD et al.Gut,1992;33(7):890-896

　　5 Amati L et al.Ital J Gastroenterol Hepatol,1999；31(4):313-325

　　6 Pavli P et al.Dig Dis,1992;10(2):72-84

　　7 Toyoda H et al.Gastroenterology,1993;104(3):741-748

　　8 Masuda H et al.Am J Gastroenterol,1994;89(11):1957-1962

　　9 Roozendaal C et al.Clin Exp Immunol,1999；116(2):206-213

　　10 Collins CE et al.Gut,1995;36(1):5-8

　　11 Collins CE et al .Aliment Pharmacol Ther,1997;11(2):237-247

　　12 Reynold PD et al.Gut,1994;35(4):30-31

　　13 Zidek Z et al.Int J Immunopharmacol,1998;20(7):319-343

　　14 Nassif A et al.Dis Colon Rectum,1996;39(2):217-223

　　15 Asakura H .J Gastroenterol,1999;34(1):149-151

　　16 Heresbach D et al.Eur Cytokine Netw,1999;10(1):7-15

　　17 Waters WR et al.J Parasitol,1997;83(3):460-464

　　18 Vainer ;B et al.Ugeskr Laeger,1997;159(24):3676-3771

　　19 Fiocchi C et al .Ann Intern Med,1989;110(10):786-794

　　20 Yang VM,Gastroenterol Clin North Am,1996;25(2):317-332