黄世明，李顺， 赵庆利， 李博， 魏学斌， 李青

关键词：肾移植

【摘要】 目的 观察肾移植术后应用环孢素Ａ(CsA)导致肝功能损害的患者，更换普乐可复(FK506)对肝功能损害治疗的有效性和安全性。方法 选择18例肾移植术后应用CsA出现肝功能异常的患者，以FK506替换CsA，FK506初始剂量及维持剂量以患者体重、移植后时间、病情及FK506血药浓度进行相应调整，同时保肝治疗。结果 将CsA替换成FK506治疗2～8周后，患者肝功能指标(血清ALT、D-BIL及I-BIL)呈明显下降趋势。8～12周后，14例患者肝功能恢复正常，4例接近正常，替换前后比较差异有显著性，Ｐ<0.05。肾功能(血清Cｒ、BUN)换药前后比较差异无显著性，Ｐ>0.05。继续随访3～6个月,肝功能、肾功能全部维持正常。结论 对CsA引起肝功能损害的肾移植患者应用FK506替换治疗是安全有效的。 【关键词】 肾移植； 肝功能损害； 环孢素A； 普乐可复 Clinical study on the reversional effect of FK506 in renal allograft recipients with hepatic dysfunction resulted from CsAHUANG Shi-ming,LI Shun,ZHAO Qing-li,et al. 【Abstract】 Objective To evaluate the therapeutic efficacy and safety of FK506 for kidney transplantation patients with hepatic dysfunction resulted from CsA.Methods Eighteen patients after kidney transplantation with hepatic dysfunction resulted from CsA were studied. FK506 was used in substitution of CsA as a therapeutic method,the initial dose and maintaining dose of FK506 was only used in accordance with body weight postoperative period of the patients’ condition.Therapy for protecting liver was administrated during this period.Results Administration of FK506 in substitution of CsA resulted in markedly reduced blood indices (ALT,D-BIL and I-BIL) from 2 to 8 weeks. Liver function of 14 patients returned normal in 8 to 12 weeks. And that of 4 patients become nearly normal. The difference between before and after conversion was significant (P<0.05).The difference in renal function (serum Cr and BUN)between before and after conversion was not significant (P<0.05). Following up 3～6 months, it was found that liver function and renal function of all patients were normal.Conclusion It is effective and safe to substitute CsA by FK506 in kidney transplantation recipients with hepatic dysfunction resulted from CsA. 【Key words】 renal transplantation;hepatic dysfunction; FK506; CsA 环孢素A(CsA)是目前肾移植术后常规应用的主要免疫抑制药物，但是免疫抑制的同时可以造成肝脏功能的损害，寻找一种理想的无肝功能损害的免疫药物是目前移植界不断探索的目标，新型免疫抑制药物普乐可复(FK506)具有比环孢素A效果更为强大的免疫抑制作用，现将我院肾移植术后近期应用环孢素A导致肝功能受损而改用FK506的18例病人的临床研究报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 采用2002～2004年在我院实行肾移植手术的18例患者，男10例，女8例，年龄 32～58岁。所有患者术前诊断均为慢性肾小球肾炎、尿毒症。术前均有血液透析史，所有患者移植前均无原发性肝脏疾病，术前检测肝功能正常，移植时间2～8周。 1.2 肝功能损害的诊断标准 按病因大致可分为药物性肝脏损害、病毒性肝脏损害、其他原因引起的肝脏损害三类。手术后出现黄疸和(或)血清谷丙转氨酶(ALT)高于正常者，均检测血CsA浓度、血清HBsAg以及PCR方法检测乙肝病毒、丙肝病毒、CMV核酸。诊断CsA药物性肝炎的标准为:(1)排除了病毒性肝脏损害存在的可能；(2)移植术后早期肝功能异常伴CsA血药浓度高；(3)CsA血药浓度虽在治疗窗内，但肝功能异常以黄疸为主，排除了机械性梗阻可能并无其他原因可以解释；(4)肝功能异常用其他原因不能解释，但减少CsA用量可明显好转。 1.3 方法 所有患者移植后常规应用三联免疫抑制剂方案:CsA 霉酚酸酯(MMF) 泼尼松(Pred)，CsA的起始量为6mg/(kg·d)，泼尼松(Pred)用量为25 mg/d，术后1个月改为20mg/d，个别患者减至15mg/d； MMF用量为2g/d。当出现肝功能损害，保肝治疗但不理想时，采用替换方案。替换免疫抑制剂方案：所有患者予以保肝药物治疗，停用CsA 24ｈ后，开始FK506口服，初始剂量为0.1～0.15mg/（kg·d），维持量根据病人体重、病情、术后时间及血FK506谷值浓度确定。血FK506浓度保持在6～12μｇ/Ｌ。同时应用的其他免疫抑制剂MMF Pred不变，观察时间12周，复查肝及肾功能。 2 结果 2.1 肾移植后肝功能异常患者替换FK506治疗前后各相关指标变化 更换FK506前以及更换后每2周分别均化验血液ALT、D-BIL、I-BIL、BUN、Cr，肾移植后肝功能异常患者替换FK506治疗前后各相关指标变化见表1。 表1 肾移植后肝功能异常患者替换FK506治疗前后各相关指标变化 （略）注：治疗前后比较*P＜0.05 肝肾功能变化：FK506替换CsA 2～8周，查ALT、D-BIL、I-BIL呈现逐渐下降趋势，8～12周后14例肝功能已正常，4例接近正常，与替换前比较差异有显著性，Ｐ<0.05。血清Cr、BUN换药前后比较差异无显著性。 2.2 FK506的不良反应 替换早期2～4周，1例出现震颤，2例腹胀、腹泻，2例血糖升高，经对症治疗或调整剂量后均缓解。继续随访3～6个月，FK506毒性作用无明显表现。

CsA是肾移植术后常规应用的主要免疫药物之一，目前属于一线抗排斥药物，对于抑制移植肾脏排异具有重要的作用。但是众所周知CsA在发挥抗排斥作用的同时，也存在着较强的肝毒性。肾移植术后早期的肝功能损害主要与药物有关，有49%的患者因此而出现肝损害，其中94%以上发生于术后前3个月［1］，而移植后晚期的肝功能损害则主要是肝炎病毒感染的结果。肾移植术后应用CsA以后，必须严格观察临床表现，特别是肝功能的情况，CsA致肝功能损害的临床表现主要为低蛋白、高胆红素血症、血清转氨酶升高，有时伴有碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶的升高。多数患者出现类似急性肝炎和/或梗阻性黄疸的症状，并有不同程度的血清胆红素、胆固醇升高，严重者可有进行性黄疸、肝性脑病和亚急性肝坏死现象，并在短期内死亡［2］。肝功能损害另外一种表现形式是肝内胆淤型，表现为起病缓慢，除黄疸外，乏力、肝区不适等症状不甚明显，血清总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶及胆固醇增高比较突出，但血中碱性磷酸酶多保持正常或轻度上升，尿胆红素阳性，尿胆原消失或减少，酷似梗阻性黄疸。肝功能损害多发生在术后 3个月内，其损害程度和血药浓度有关，一般多发生于200μｇ/ml时；发生时常出现巩膜及皮肤黄疸，肝脾略有肿大，食欲不振，疲劳无力，恶心，偶有呕吐发生。鉴于CsA的肝功能损害这一缺点，20世纪90年代初，FK506作为一种新型免疫抑制剂被引入临床，经实验及临床研究证实，其免疫抑制效果是CsA的10～100倍［3］。FK506是从链霉菌属中分离出来的具有强大免疫抑制活性的发酵产物，属于大环内酯类，具有高度的脂溶性，水溶性极低。体外实验表明，FK506抑制Ｔ细胞增殖反应能力比CsA强100倍，包括混合淋巴细胞反应和细胞毒Ｔ细胞的产生。FK506在体内的代谢主要是通过肝脏细胞色素Ｐ450 3Ａ酶系统，将FK506进行脱甲基作用或羟化作用。动物实验研究表明，FK506具有肝保护和促进肝细胞再生的药理作用。但体外培养的肝细胞，使用FK506后，未见有丝分裂现象，提示FK506并不是直接作用于肝细胞，使其再生，更可能是由于免疫作用机制［4，5］。以往遇到移植术后出现肝功损害的患者，一般都是在保肝治疗的同时，减少CsA剂量以减轻副作用，但收效一般不是很理想，而且有可能因为减量过度，导致免疫抑制不足诱发了排斥反应。此次我们观察了18例肝功损害的患者，经过FK506替换CsA，发现对于逆转CsA造成的药物性肝损害疗效满意，说明FK506对肝脏的毒性比CsA小。我们认为FK506之所以对肝功能损害比较轻微，可能是：(1)FK506比CsA具有百倍的免疫抑制作用，口服剂量远远少于CsA。(2)有研究证实FK506对肝功能损害的阈值浓度远远高于治疗窗范围。(3)另外美国临床统计结果显示，FK506的全血浓度如果高于15μg/Ｌ，肾中毒的发生率超过54%［6］。我们可以推测，假使FK506象CsA一样对肝功能也有一定的损害，但由于其导致肝功能损害的阈浓度远远超过治疗窗浓度，那么在未导致肝功能异常时，患者已首先发生药物性肾中毒，这样会引起临床医师注意，从而避免了肝功能损害的发生。根据我们的体会，CsA改用FK506时，FK506起始量要小，1年内一般在0.1～0.15ｍｇ/(kg·d)，血药浓度6～12μｇ/Ｌ，由于FK506的免疫效果比较强，药物的浓度变化对于免疫效果影响很大，因此应用期间必须监测血药浓度，避免药物浓度过高引起免疫过度。FK506在胃肠道吸收迅速，只有不到1%的原型成分经胆汁和尿液排泄。血浆半衰期为12ｈ，肝脏功能受损时半衰期延长；因此，肝功能不全时，为避免血药浓度过高应适当减量。但是患者肾功能受损时，则不必调整药物用量。虽然我们对18例改用FK506后有一定的临床收获，但不能说凡是CsA中毒者均改用FK506，由于我们观察的病例数量有限，尚有待于大量的经验研究证实。此次我们观察的患者在应用FK506后，仅仅个别出现可逆性的血糖变化和消化道反应，并没有发现肝肾功能损害的病例，但是有研究认为大剂量的FK506仍能造成肝肾毒性、高血糖等并发症，应该引起临床上的注意。

【参考文献】

1 朱有华.免疫抑制药物.见:何长明,张训,主编.肾脏替代治疗学.上海：上海科学技术文献出版社,1999，436-437.

2 常江平，陈勇，田普训，等. 肾移植术后环孢素A引起的肝中毒.中华器官移植杂志，1993,14(3):120.

3 Inamura N,Nakabara K,Kino T， et al.Prolongation of skin allograft survival in rats by a novel immunosuppressive agent FK506.Transplantation,1988,45:206.

4 Farghali H,Gasbarrioi A,Borle AB,et al.FK506 modulates D- galactosamine-induced hepatitis in rats.Transplant Proc，1991,23:2809-2811.

5 Fagiuoli S,Gasbarrini A,Nikolaidi S,et al.Does FK506 pretreatment promote healing following acute chemical injury in the rat?Gastroenterology,1992,102:Ａ804.

6 Laskow DA,Vincenti F,Neylan JF,et al.　An open-label concentration ranging trial of FK506 in primary kidney transplantation:a report of the United States multicenter FK506 kidney transplantation groups.Transplantation,1996,62:900-905.