摘要: 实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)是研究人类多发性硬化(MS)的 经典动物模型,EAE发 病和愈复过程中细胞凋亡的情况也是目前神经生物学的研究热点。研究者们发现,EAE时CNS 损伤区有自身反应性T淋巴细胞的凋亡,而且这种细胞凋亡促进了EAE的愈复和耐受状态的形 成,这就为EAE乃至人类MS的防治提供了一条新思路。有关EAE其他细胞 凋亡和影响细胞凋亡的因素也有一些研究。本综述对近年来这些方面的研究进展做了较为 全面的回顾。
实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)是T细 胞介导的中枢神经系统(central nervous system, CNS)脱髓鞘疾病,是人类脱髓鞘疾病 ——多发性硬化 (multiple sclerosis, MS)的经典动物模型。研究EAE的发病及愈复机制 ,对于MS的预防和治疗都有重要意义。有关EAE发病机制的研究近年来有以下进展:(1)介 导EAE发病的淋巴细胞更具体地归类为CD4 Vβ 8.2 T细胞;(2)淋巴细胞产生的细胞 因子如IL-2、IL-4、IL-10、TNF、IFN-γ、TGF-β等,直接参与炎症反应或反应的修 复;( 3)NO参与EAE的发病,但不同的研究者用不同的动物和诱导方式以及不同的NOS拮抗剂,得 出不同结果[1,2],因而NO的作用有待进一步明确;(4)Fas/Fas-L系统促进少 突 胶质细胞的损伤,参与EAE的发病[3-6];(5)细胞凋亡(apoptosis)与EAE发病有 关,尤其在EAE的愈复和免疫耐受形成中起重要作用。
细胞凋亡与免疫系统的关系极为密切,淋巴细胞的凋亡涉及到自身免疫性疾病的康复及耐 受机制的形成。对于EAE也不例外。
早在60年代中期,就有人发现EAE病程中有细胞死亡,并认为是少突胶质细胞、单核细胞和 淋巴细胞死亡。随着凋亡概念的出现和检测技术的发展,Pender等从形态学上证实EAE中的 细胞死亡以凋亡的形式出现,并认为其中有少突胶质细胞,而后又发现更多的凋亡细胞是T 淋巴细胞,还有一些为巨噬细胞[7]。这些研究成果激起学者们的浓厚兴趣,促进 了对此问题的深入探讨。
目前,对凋亡淋巴细胞的进一步分类、影响凋亡的因素以及凋亡的意义等,都有了很多新的 发现。
1 EAE中凋亡的细胞
1.1 少突胶质细胞 Pender等在证实EAE病程中有细胞凋亡存在的同时发 现:凋亡细胞出现 在CNS的灰质和白质中;白质中的凋亡细胞与正常的有髓纤维毗邻,慢性EAE中则与脱髓鞘的 纤维毗邻;灰质中的凋亡细胞与神经元胞体和髓鞘毗邻;在含有髓鞘碎片、毗邻脱髓鞘轴突 的巨噬细胞中有凋亡的细胞体。前人也曾注意到,Cuprizone中毒小鼠CNS中正在死亡 的少突胶质细胞有明显的染色质边集和核分裂,形成几个大的致密团块。于是,根据凋亡细 胞的大小和位置,Pender等推测凋亡的细胞为少突胶质细胞。但是,对于这种细胞的定性, 却没有更具说服力的证据。曾有人提出不同观点,认为EAE时少突胶质细胞不是凋亡,而是 细胞溶解。用TUNEL技术检测EAE的凋亡细胞,也未检测到呈阳性反应的少突胶质细胞,从而 否定了少突胶质细胞的凋亡[8]。
1.2 淋巴细胞 Pender等虽然没有为少突胶质细胞的凋亡提供更多的证据 ,但在提出“EAE 的CNS中可能有特异性淋巴细胞的凋亡”后又进行了一系列的研究。1992年他们使用包埋 前免疫标记技术发现,CNS中10