骨量峰值和骨丢失速度是骨质疏松及骨折的重要影响因素，家系调查显示骨量峰值受遗传控制，有腰椎和髋部骨折史的绝经后患者的女儿(绝经前)与没有此家族史同年龄的女性相比，前者腰椎、股骨颈处的骨密度更低，年轻女性(平均年龄18.6岁)的骨密度与其母亲的骨密度明显相关〔1〕。双胞胎的研究也提示遗传对中轴骨和外周骨骨量及骨丢失速度有一定影响。各种遗传基因可能也与骨质疏松有一定关系。

　　一、维生素D受体(VDR)基因

　　在各种可能影响骨密度和骨质疏松危险性的候选基因中，维生素D受体基因是最受人关注和引起争议的。VDR基因由9个外显子组成，位于12号染色体(12q13-14)，第8内含子中的2个内切酶位点Bsm Ⅰ和Apa Ⅰ及第9外显子中的内切酶TaqⅠ位点是研究VDR多态性的焦点。凡存在内切酶位点的用小写字母表示，无内切酶位点的用大写字母表示(以下同)。

　　1992年Morrison等首先发现澳大利亚白种人的VDR基因与骨钙素(BGP)水平有关，BB型的人比bb型有更高的BGP。94年他们又发现BB型个体不仅骨密度低，且会更早地发生腰椎和髋部骨折，并认为在决定骨密度的遗传因素中，VDR基因的等位基因变化要占到其中的75%。此后，有关VDR基因与骨密度的报道不断出现，但结果很不一致。

　　有报道BB　型妇女骨丢失速度　(2.3%)高于Bb型(1.0%)和bb型(0.7%)，在23～68岁的健康日本妇女中，BB型的人骨密度低于bb型1 s，且骨丢失速度更快。年青时骨密度最受VDR基因影响，而70岁以后基因对骨密度的影响近乎消失。在我国青年妇女中发现bb基因型的股骨颈骨矿含量明显高于Bb型，老年妇女中也有类似的变化，但无统计学意义〔2〕。

　　VDR基因型也影响到肠Ca吸收、骨对活性Vit D治疗和体力活动的反应性等。在摄入高钙时，BB型和bb型健康绝经后妇女的肠Ca吸收基本一致，但在低钙饮食时，BB型妇女对钙吸收的增加不及bb型。Gennari等也发现BB、tt型绝经后妇女的肠Ca吸收能力低于bb、TT型〔3〕。此外，高钙摄入可能会削弱基因型对股骨颈骨密度的作用，因为发现虽然BB型妇女骨丢失较多，但当BB型妇女在摄入高钙时股骨颈处的骨量丢失不明显，而Bb和bb型的骨密度则不受饮食影响。　　VDR基因型可能会影响活性维生素D及其类似物的疗效。bbaaTT和bbAaTT的绝经后骨质疏松妇女在经1α-OH-D3治疗后腰椎骨密度上升1%～2%，而BbAATt型妇女下降1%，BbAaTt型无变化。BB型的人骨量较低，对治疗反应较差，但她们的骨胳似乎对体力活动的反应性与其他基因型无太大差异。绝经前妇女经体育锻炼18个月后，BB、Bb、bb型妇女的骨矿含量增加程度基本相似，分别为2.8%、3.0%和2.0%，但均明显高于不运动的对照组(增加0.8%)〔4〕。

　　另一方面，也有许多报道没有发现VDR基因型与骨量或骨质疏松危险性的关系。在中国、日本、韩国等东方国家，VDR基因型的分布频率明显不同于白种人，BB型仅占0%～4%，而在白种人中BB型要占10%～20%〔2〕。在中国南方30～40岁的年轻妇女中未发现VDR基因与骨量峰值的关系〔5〕。即使是在丹麦的白种围绝经期妇女中，也没有发现VDR基因型同腰椎或股骨骨密度、骨丢失速度以及骨生化指标之间的关系〔6〕。Houston则作了一个相反的报道，他们认为bb型个体股骨颈骨密度低于BB型0.79 s。

　　造成上述各种报道差异的原因是多方面的，种族、环境、生活方式，尤其是摄钙量，研究样本大小、组成等都是不可忽视的因素。VDR基因的作用可能不如先前所认为的那么大，但他肯定对骨代谢有影响。VDR多态性不一定与骨密度有因果关系，但他也许同附近某一未知基因有连锁不平衡。

　　二、雌激素受体基因

　　雌激素是提高骨密度，防止绝经后骨丢失的重要因素，人成骨细胞和破骨细胞表面均发现有雌激素受体(ER)，这表明雌激素对骨细胞起着直接调控作用。ER基因突变可造成人与动物骨密度下降。一位男性雌激素抵抗患者ER基因第2外显子第157密码子发生了一个由精氨酸(CGA)向终止密码(TGA)的突变，造成所翻译的蛋白质没有DNA结合区和激素结合 区而功能丧失。该患者的骨密度低于同年龄正常女性3.1 s，呈高骨转换型。ER基因第2外显子敲除的小鼠不仅对雌激素无反应，骨密度也低于野生型小鼠20%～50%，提示ER基因突变可引起骨量减少。

　　ER基因位于第6号染色体(6q24-27)，由8个外显子7个内含子构成，长约140kb。在第1内含子内距第2外显子上游约350和400kb处可有Xba Ⅰ和Pvu Ⅱ两个限制性片断长度多态性(RFLP)，据此可对PCR产物进行酶切分析。

　　对日本238名绝经后正常妇女的研究显示，PPxx基因型的妇女腰椎和全身骨密度低于其他基因型，黄琪仁等的类似研究也表明PP型绝经后妇女的骨密度低于Pp和pp,p等位基因可能对骨量有一定保护作用〔7〕。Xx基因型的绝经前妇女骨密度明显高于xx型妇女，但随着停经的开始，这一关系消失，提示Xx基因型可能对青年时代骨峰值的取得有一定意义〔8〕。

　　但Qi等却发现pp基因型与腰椎低骨密度有关，在韩国和意大利绝经后妇女中并未发现ER基因型与骨密度的关系〔9〕。联合VDR基因多态性分析后显示AABBtt-PPXX者的骨量低于aabbTT-ppxx，因此，同时检测VDR和ER基因型可能有助于更准确地发现低骨量者〔10〕及其与骨量峰值〔11〕的关系。

　　此外，在ER基因第1外显子上游1　　174 bp处有一TA重复序列，可作为微卫星标记，其中C基因型(12个重复序列)的个体骨密度更低，骨吸收加快。

　　目前还不清楚ER基因多态性，尤其是其内含子多态性是怎样影响ER功能和骨密度的。它是否与外显子突变有关，造成ER蛋白功能改变或与某些尚未发现的位于ER基因附近的其他基因连锁，直接、简接地造成低骨量等问题都是今后研究的内容。已有文献报道，某些内含子含有一定调节序列，会影响到蛋白质的合成。

　　三、Ⅰ型胶原α链(COLIA)基因

　　Ⅰ型胶原是体内分布最广、数量最多的胶原成份，它是由2条α1(I)链和1条α2(I)链组成的异三聚体。α1(I)和α2(I)分别由COLIA1和COLIA2基因编码。COLIA1基因长18kb，位于17q21.3-22，COLIA2基因长38kb，位于7q21.3-22.1，分别由51个和52个外显子构成。

　　COLIA1和COLIA2基因突变可引起各型成骨发育不全症(OI)〔12〕。例如编码I型胶原α链的甘氨酸密码子突变，成为丙氨酸或精氨酸、天冬氨酸等时会影响胶原三聚体的形成。碱基突变导致形成一个终止密码或引起mRNA剪切异常等也会引起OI。

　　在COLIA1基因第1内含子上与转录因子Sp1结合位点上的一个G→T多态性与骨质疏松的关系正引起人们注意。绝经后妇女脊椎骨密度从高到低依次见于SS(G/G纯合子)、Ss(G/T杂合子)和ss(T/T纯合子)型个体，Ss和ss基因型更多见于骨质疏松骨折妇女。Ss和ss型发生非腰椎性骨折的危险性分别为SS型的1.4倍和2.8倍〔13〕。骨密度的差异也随着年龄增加而在不同基因型的妇女中越显突出〔13〕。带s等位基因的个体尿吡啶并酚较高，提示它可反映Ⅰ型胶的转换程度〔14〕。Ss和ss型骨质疏松患者经etidronate周期性治疗2年后，两者腰椎骨量变化一致，但Ss型的髋部骨密度上升3.2%而ss型无变化。这可能是Ss型的基础骨密度较高的缘故，但也提示COLIA1基因型可在一定程度上预报骨质疏松患者对二膦酸盐治疗的反应性。Langdahi等发现Sp1多态性与骨质疏松性腰椎骨折的关系不仅见于女性，也见于男性〔15〕。

　　与VDR基因相类似的是，COLIA1基因Sp1位点多态性的分布频率及与骨质疏松的关系可能也与种族有关。s等位基因在非洲和亚洲一些国家的分布频率很低，为0～10%，而欧洲国家则达15%～25%或更高。尽管如此，COLIA1基因的研究将扩展人们认识骨质疏松分子遗传机制的视野，为在一定人群中早期发现患者，并最终鉴定出致病基因提供基础。

　　目前还不了解COLIA1基因影响骨密度和骨折危险性的机制。不同基因型可能与Sp1有不同结合能力，从而影响到COLIA1 mRNA的转录。

　　四、转化生长因子(TGF-β)基因

　　TGF-β是调节骨形成和骨吸收的重要细胞因子。TGF-β基因由7个外显子组成，应用PCR-SSCP和DNA测序技术，发现骨质疏松妇女有多个位点的突变，如第5外显子76位上的C→T突变，使TGF-β前肽上的263位苏氨酸变化为异亮氨酸，(Thr263-Ile)，更有意义的是位于第5外显子上游8个碱基处的内含子序列中缺失了一个C(713-8delC)，与正常妇女相比，这种突变类型多见于骨质疏松妇女，且骨转换加快。713-8delC突变可能会影响mRNA剪接，造成TGF-β合成障碍，从而降低TGF-β对破骨细胞的抑制作用，使骨转换加快〔16〕。此外，在该基因信号序列区内新发现一个因T→C突变而使第10位上的亮氨酸被脯氨酸替换，CC基因型的绝经后妇女腰椎骨密度和血清TGF-β高于TT或TC型，T等位基因多见于骨质疏松者〔17〕。

　　五、其他候选基因

　　1.白细胞介素-6(IL-6)基因：IL-6对破骨细胞分化和功能起重要作用。它是介导雌激素不足引起骨丢失的重要细胞因子之一。IL-6基因可能也是调节骨量的候选基因之一。IL-6基因3’侧翼有一可变数目串联重复序列(VNTR)，可有A-F6种片断长度，其多态性与骨密度有关。C/F基因型妇女比F/F型有更高的腰椎骨量，且这一现象不仅见于绝经后，也见于绝经前妇女，提示该IL-6基因多态性可能与骨量峰值有关〔18〕。

　　2.白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂基因：IL-1受体拮抗剂(IL-ra)能阻断去卵巢鼠的骨丢失，IL-1受体拮抗剂基因(IL-1RN)可能对绝经后早期的骨丢失有一定的遗传调控作用。人IL-1RN位于2q13-14，有4个外显子。第2内含子中有一VNTR，按重复数目可分为A1-A5五种等位基因。一项研究发现A2等位基因与腰椎骨量丢失速度和低骨量有关〔19〕。

　　多态性VNTR与骨量关系的内在机制尚待研究，在糖尿病中发现胰岛素基因的表达受胰岛素VNTR等位基因的调节〔20〕。此外，串联重复数目可能也会影响转录活性和mRNA稳定性。IL-6基因中的T/A重复序列也可能是另一位于IL-6基因附近的基因多态性标记，而IL-1RN第2内含子的VNTR更可能含有　与某些潜在蛋白质结合的位　点，它也可能与位于2号　染色体附近的致病基　因有不平衡连锁。

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